厚生労働科学研究情報

厚生労働科学研究費補助金 感覚器障害及び免疫・アレルギー等研究事業(所属施設役職は当時のもの)

主任研究者一覧

「関節リウマチ及び線維筋痛症の寛解導入を目的とした新規医薬品の導入・開発及び評価に関する包括的研究」

主任研究者
西岡 久寿樹 (聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター)
分担研究者
岩倉 洋一郎 (東京大学医科学研究所ヒト疾患モデル研究センター)
高柳 広 (東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子細胞機能学)
妻木 範行 (大阪大学大学院医学系研究科器官制御外科学)
田中 栄 (東京大学大学院医学系研究科 感覚・運動機能医学)
千葉 一裕 (慶応義塾大学医学部 整形外科)
中島 利博 (聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター)
吉田 勝美 (聖マリアンナ医科大学予防医学)
川合 眞一 (東邦大学大森病院 膠原病科)
木村 友厚 (富山医科薬科大学 整形外科学)
植田 弘師 (長崎大学大学院医歯薬学総合研究 科薬学系分子薬理学分野)
浦野 房三 (長野県厚生連篠ノ井病院リウマチ 膠原病センター)
松本 美富士 (藤田保健衛生大学七栗サナトリウム内科)
行岡 正雄 (医療法人行岡医学研究会 行岡病院)
横田 俊平 (横浜市立大学 小児科学)
長田 賢一 (聖マリアンナ医科大学神経精神科)

研究要旨

関節リウマチ及び線維筋痛症の実態調査及び診断・治療の指針の確立という2つの研究プロジェクトより構成されており、それぞれの分科会を構成して今年度の研究を展開した。
これまで、当研究班で行っている研究成果に基づき「リウマチ重症化・進展及び予防及び線維筋痛症患者の実態調査」を主目的として以下の研究を行った

  1. 増殖細胞アポトーシス導入剤等について、海外で臨床応用への推進。
  2. 関節リウマチの発症及び重症化に関する新規タンパクであるsynoviolinの機構と制御を解明し、synoviolinの創薬化へ向けた研究が進展した。
  3. 重症化予防のための骨・軟骨破壊に関与する制御分子とその機能の解明が明らかにされた。
  4. 線維筋痛症の実態及び有病率が疫学研究を通じて明らかにされて来た。また、これまで全く病因が不明であった本症において、動物モデルを通した研究から中脳、下垂体における下行性疼痛制御経路に異常があるのが判明した。

A.研究目的

関節リウマチに対する最近の新規治療剤の開発とその臨床応用は、リウマチ重症化予防の最も大きな軸となっている、特に発症後2〜3年以内の早期関節リウマチにおいては、完全寛解は実現可能な到達目標となっている。 そこで我々が、これまでの先端医療の研究班で検討を重ねてきた実績に基づき、関節リウマチプロジェクトでは、

  1. 滑膜増殖細胞の完全抑制。
  2. 軟骨・骨破壊の予防とその制御。
  3. 抗リウマチ剤のマクロ経済学的評価。
  4. 抗リウマチの再評価も視野に入れた臨床研究の推進。

一方、線維筋痛症のプロジェクトでは、本邦では全くデータがなかった線維筋痛症患者の有病率、疾病負担などの調査を行うこと、病因の解明、治療ネットワークの作成に主眼点を置いた。

B.研究方法

  1. 関節リウマチの病因及び重症化に係わるsynoviolin, N-FAT1、新規分子、骨・関節破壊に関与する分子の機構を遺伝子改変マウス等を用いて検討した。
  2. 骨破壊制御の標的タンパクとして明らかにされたN-FAT1解明を通じて抗リウマチ剤の薬効評価を検討した。
  3. 新規抗リウマチ剤と既存薬剤の使用に関する臨床薬理学的評価、インフリキシマブとメソトレキサートの用量試験を通じて行う、すなわち、新規生物学的製剤の最適パートナーとなるDMARDsの選択プログラムの検討を行った。
  4. 線維筋痛症を対象とした「痛み」の分子レベルでの機序の解明。
  5. 線維筋痛症の疫学調査、重症度をもとにしたQ.O.L.評価。リウマチ、うつ病などの評価基準を用いて行った。
関節リウマチ及び線維筋痛症の寛解導入を目的とした新規医薬品の導入・開発及び評価に関する包括的研究のプロジェクトと研究概要と主な研究班員
  関節リウマチ 線維筋痛症
A.基礎研究(病因・病態・疫学) 妻木・田中・吉田・千葉・西岡 松本・浦野・西岡
B.萌芽的研究(シーズ) 中島・高柳・木村・岩倉・西岡 植田・横田・西岡
C.臨床研究 高柳・川合・中島・西岡 長田・西岡
D.製造販売後調査研究治療評価・統計 川合・吉田・西岡 松本・西岡

C.研究結果

本年度は発足2年目で 貴重な研究成果が得られた。

  1. アポトーシス導入剤の臨床開発に関して実用化の目処がついてきた。
  2. 炎症骨破壊の予防・治療の標的細胞としてTh17細胞が明らかにされた。
  3. synoviolinの臨床開発の研究にスクリーニング系が構築され、2012年の第1相試験を目指すタイムテーブルが作成された。本研究班は数多くの助言を行った。
  4. エタネルセプト、インフリキシマブの生物学的製剤と併用する抗リウマチ作用を有する低分子化合物の最適パートナー選択プログラムの研究が行われた。
  5. 治療評価としてマクロ的視点より医療経済効果が検討された効用比単価をもとに新規薬剤の導入効果が明らかにされた。
  6. 線維筋痛症疾患の疫学調査が日本全体で人口の1.66%、推定200万人の患者がいることが明らかにされた。
  7. 患者を受け入れる全国的なケアネットワークの構築が財団法人日本リウマチ財団登録医の協力を得てほぼ完成した。

D.考察

  1. これまで萌芽的研究で明らかにされた新規分子が画期的な抗リウマチ剤として、臨床開発のメドがついてきた。
  2. インフリキシマブとエタネルセプトの臨床研究が進み、本邦における適正使用のために、低用量のメソトレキサートの併用に関する有用性が明らかにされた。
  3. 骨・関節疾患のQ.O.L.に及ぼす影響の疾病負担が解明され、医療経済に与える影響が検討された。
  4. 線維筋痛症の疫学研究及び実態調査の研究が進展した。
  5. 実態調査では患者受け入れのための医療機関のネットワーク化が進んでいる。
  6. 本症の疼痛誘導物質と考えられる物質が同定され、下行性疼痛抑制経路の制御に関与していることが明らかにされた。

E.健康危惧情報

特になし

F.研究発表

  1. 学会発表
    1. 松本美富士、前田伸治、西岡久寿樹.本邦線維筋痛症のQOL、ADL、生活実態の検討. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    2. 松尾光祐、中村洋、増子佳世、遊道和雄、野寄浩司、斉藤知行、西岡久寿樹、加藤智啓. 関節リウマチおよび変形性関節症における滑膜細胞のリン酸化プロテオーム解析. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    3. 村田美奈子、増子佳世、中村洋、遊道和雄、加藤啓智、千葉純司、井上和彦、西岡久寿樹. Angiopoietin-like-4(ANGPTL-4)の関節軟骨細胞における発現と作用機作. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    4. 中村洋、増子佳世、遊道和雄、加藤智啓、西岡久寿樹. ラットOAモデルにおけるOAパンヌスの運命−SCIDマウスを用いた検討−. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    5. 増子佳世、遊道和雄、中村洋、西岡久寿樹、加藤智啓. 脂質メディエーターと軟骨:sphingosine-1-phosphateによる関節軟骨細胞代謝制御. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    6. Shi Yeqing, 中村洋、増子本郷佳世、加藤智啓、西岡久寿樹、遊道和雄. Angiogenic growth factors inhibit IL-1 β-induced catabolic activity through downregulation of caveolin-1 in human chondrocytes: Involvement of the p42/44 MAP kinase cascade and Pl3K/Akt signaling pathway. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    7. 岡 寛、尾崎承一、西岡久寿樹. 難治性関節リウマチに対するタクロリスム治療の試み. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    8. 唐沢里江、大岡正道、増子佳世、遊道和雄、中村洋、尾崎承一、西岡久寿樹、加藤智啓. 全身性血管炎患者における抗内皮細胞抗体の対応抗原の同定:プロテオミクスの手法を用いて. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    9. 向陽、松井利浩、松尾光祐、中村洋、増子佳世、遊道和雄、西岡久寿樹、加藤智啓. Comprehensive analysis of small peptides in sera from patients with systemic sclerosis. 第50回日本リウマチ学会総会・学術集会. 4月,2006. 長崎
    10. 岡 寛、磯村達也、川合眞一、西岡真樹子、西岡久寿樹. Clinical outcome of low does MTX and Infliximab therapy sugeests the in pateints with rheumatiod arthritis. 第27回日本炎症再生学会. 7月,2006. 東京
    11. 岡 寛,尾崎承一、西岡久寿樹. 難治性関節リウマチに対するタクロリスムの治療. 第27回日本炎症再生学会. 7月,2006. 東京
    12. H.Oka, T.Isomura, M.Nishioka, T.Takayanagi, C.Morimoto, K.Nishioka. Short term efficacy of Etanercept therapy in pateints with rheumatoid arthritis. 第12回APLAR Congress. 8月,2006. クアラルンプール
    13. 岡 寛、西岡久寿樹、長田賢一、高柳広. 線維筋痛症に認められるシェーグレン症候群様の症状の検討. 第15回日本シェーグレン症候群研究会. 9月,2006
    14. Kosuke Matsuo, Hiroshi Nakamura, Kayo Masuko, Kazuo Yudoh, Koji Noyori, Kusuki Nishioka, Tomohiro Kato. The phosphoproteome profile of synoviocytes in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. American College of Rheumatology, 70th Annual Scientific Meeting. 11/10-15,2006. Washington,DC
    15. Tomoo Sato, Koji Konomi, Ryoji Fujii, Naoko Yagishita, Masahiro Yokouchi, Setsuro Komiya, Moroe Beppu, Haruhito Aoki, Kusuki Nishioka, Toshihiro Nakajima. ll-1-Induced MMP-13 Expression is Regulated by Prostaglandin E2-EP2 Signaling in Human Osteoarthritic Chondrocytes.70th Annual Scientific Meeting. 11/10-15,2006. Washington,DC
    16. 16. Rie Karasawa, Seido Ooka, Kayo Masuko, Kazuo Yudo, Hiroshi Nakamura, Syouichi Ozaki, Kusuki Nishioka, Tomohiro Kato. Target of Anti-Endothelial Cell Antibodies in Patients With Systemic Vasculitis:Identification by the Proteomic Approach. 70th Annual Scientific Meeting. 11/10-15,2006. Washington,DC
    17. Kosuke Matsuo, Yang Xiang, Hiroshi Nakamura, Kayo Masuko, Kazuo Yudoh, Koji Noyori, Kusuki Nishioka, Tomoyuki Saito, Tomohiro Kato. Surveillance of Citrullinated of Synovium in Rheumatoid Arthritis. 70th Annual Scientific Meeting. 11/10-15,2006. Washington,DC
    18. Kayo Masuko, Minako Murata, Hiroshi Nakamura, Kazuo Yudoh, Kusuki Nishioka, Tomohiro Kato. Sphingosine-1-Phosphate Induces Prostaglandin E2 Production From Human Articular Chondrocytes in vitro:Implications of Sphingolipids in Cartilage Degradation. 70th Annual Scientific Meeting. 11/10-15,2006. Washington,DC
    19. Kazuo Yudoh, Sheng-Ming Dai, Yeqing Shi, Hiroshi Nakamura, Kayo Masuko, Tomohiro Kato, Kusuki Nishioka. Catabolic Stress Induces Chondrocyte Aging Through the Acceleration of Caveolin-1 Expression in Osteoarthritis: Angiogenic Growth Factors Inhibit the Caveolin-1 Expression and Chondrocyte Aging. 70th Annual Scientific Meeting. 11/10-15,2006. Washington,DC
    20. 岡寛,西岡久寿樹. 関節リウマチにおけるタクロリムスとメソトレキサートの併用効果. 第21回日本臨床リウマチ学会. 11/21,2006. 東京
    21. 松本美富士,前田伸治,西岡久寿樹. 本邦線維筋痛症の臨床所見の検討、とくに疲労の慢性疲労症候群との関連について. 第21回日本臨床リウマチ学会. 11/21,2006. 東京
    22. 松本美富士,菊地基雄,西岡久寿樹、前田伸治,大澤智代. 本邦線維筋痛症患者の実態、特にADL,QOLについて. 第21回日本臨床リウマチ学会. 11/21,2006. 東京
    23. 岡寛,長田賢一,藤田宗久,西岡真樹子,土井永史,西岡久寿樹. 線維筋痛症に伴うpolyenthesopathyに対するサラゾスルファピリジン(アザルフィジン)の有効性について. 第21回日本臨床リウマチ学会. 11/21,2006. 東京
    24. 西岡久寿樹. リウマチ治療はここまで進んでいる「薬物治療の立場から」. 医療公開シンポジウム. 2/27, 2006. 東京
    25. 西岡久寿樹. 基調講演 線維筋痛症研究この一年間の進歩. 公開シンポジウム(線維筋痛症研究の進歩). 2/28, 2006. 東京
    26. 26. 西岡久寿樹. 注目されてきている線維筋痛症. 株式会社情報技術協会講演. 3/28, 2006. 東京
  2. 論文発表
    1. 西岡 久寿樹. リウマチアレルギー学の進歩. 日本醫事新報. 4271:23-30,2006
    2. Sheng-Ming Dai, Zheng-Zheng Shan, Hiroshi Nakamura, Kayo Masuko-Hongo, Tomohiro Kato, Kusuki Nishioka, and Kazuo Yudo. Catabolic Stress Induces Features of Chondrocyte Scenscene Through Overexpression of Caveolin1. Arthritis & Rheumatism. 54:3:818-831,2006
    3. Tomoo Sato, Koji Konomi, Satoshi Yamasaki, Satoko Aratani, Kaneyuki Tsuchimochi, Masahiro Yokouchi, Kayo Masuko-Hongo, Naoko Yagishita, Hiroshi Nakamura, Setsuro Komiya, Moroe Beppu, Haruhito Aoki, Kusuki Nishioka, and Toshihiro Nakajima. Comprehensive Analysis of Gene Expression Profiles in Intact abd Damaged Regions of Human Osteoarthritic Cartilage. Arthritis & Rheumatism. 54:3:808-817,2006
    4. 松本美富士、前田伸治、玉腰暁子、西岡久寿樹. 本邦線維筋通症の臨床疫学像(全国疫学調査の結果から). 臨床リウマチ. 18:1:87-92,2006
    5. 西岡久寿樹. 線維筋痛症の現状と展望. Pharma Medica. 24:6:9-13,2006
    6. Satoshi Yamasaki, Naoko Yagishita, Kaneyuki Tsuchimochi, Yukihiro Kato, Takeshi Sasaki, Tetsuya Amano, Moroe Beppu, Haruhito Aoki, Hiroshi Nakamura, Kusuki Nishioka and Toshihiro Nakajima. Resistance to endoplasmic reticulum stress is an acquired cellular characteristic of theumatoid synovial cells. International Journal of Molecular Medicine. 18:113-117,2006
    7. 八木下尚子、西岡久寿樹、中島利博. 滑膜細胞の秘めたポテンシャル. 分子リウマチ. 3:3:47(231)-54(238),2006
    8. Hiroshi OKA, Kusuki NISHIOKA, Masanori TOGO and Takahiro OCHI. The efficacy of infliximab for patients with rheumatoid arthritis in Japan: results of 5000 cases by post-marketing surveillance date. Asia Pacific League of Associations for Rheumatology. 9:142-145,2006
    9. 西岡久寿樹. 新しいミレニアムに入った関節リウマチの治療. リハビリテーション医学別刷. Vol.43 NO.10,2006
    10. Y.Xiang, K.Masuko-Hongo, T.Sekine, H.Nakamura, K.Yudoh, K.Nishioka, T.Kato. Expression of proteinase-activated receptors(PAR)-2 in articular chondrocytes is modulated by IL-1β,TNF-α and TNF-β. Osteoarthritis and Cartilage. 14:1163-1173,2006
    11. 岡寛、西岡久寿樹. 生物学的製剤または生物学的製剤以外の抗リウマチ薬治療を受けている関節リウマチ患者におけるアバタセプトの安全性について1年間の臨床研究結果. 日本医事新報. 10:48,2006
    12. 岡寛、西岡久寿樹. 糖尿病発症へのACE阻害薬ラミプリルの効果. 日本医事新報. 11:48,2006
    13. Satoshi Yamasaki, Naoko Yagishita, Takeshi Sasaki, Minako Nakazawa, Yukihiro Kato, Tadayuki Yamada, Eunkyung Bae, Sayumi Toridera, Rie Ikeda, Lei Zhang, Kazuko Fujitani, Eunkyung Yoo, Kaneyuki Tsuchimochi, Tomohiko Ohta, Natsumi Araya, Hidetoshi Fijita, Satoko Aratani, Katsumi Eguchi, Setsuro Komiya, Ikuro Maruyama, Nobuyo Higashi, Mitsuru Sato, Haruki Senoo, Takahiro Ochi, Shigeyuki Yokoyama, Tetsuya Amano, Jaeseob Kim, Steffen Gay, Akiyoshi Fukamizu, Kusuki Nishioka, Keiji Tanaka, Toshihiro Nakajima. Cytoplasmic destruction of p53 by the endoplasmic reticulum-resident ubiquitin ligase 'Synoviolon'. The EMBO Journal. 26(1):113-122,2007
    14. Kosuke Matsuo, Yang Xiang, Hiroshi Nakamura, Kayo Masuko, Kazuo Yudoh, Koji Noyori, Kusuki Nishioka, Tomoyuki Saito, Tomohiro Kato. Identification of novel citrullinated autoantigens of synovium in rheumatoid arthritis using a proteomic approach. Arthritis Research & Therapy. 8:R175,2006

G.知的財産権の出願・登録状況(予定を含む)

本研究班としては特になし

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